Welkom bij de epigenetische revolutie

De eerste keer dat de term epigenetica opdook in de economische wetenschappen was in het jaar 2007, toen Nobelprijswinnaar James Heckman het artikel: “The economics, technology, and neuroscience of human capability formation (2007)”schreef. Heckman wijst vooral op de invloed die de opvoeding door de ouders of de vroege sociale omgeving hebben op het ontwikkelen van intellectuele en emotionele vaardigheden. Heckman stelt dat men de jeugdjaren kan beschouwen als “critical period”, de tijd waarin het functioneren van de hersenconnectiviteit wordt gevormd. Als deze connectiviteit eenmaal is gevormd kan die moeilijk meer veranderen en heeft invloed op het gedrag in het algemeen of op specifieke domeinen als ondernemingen.

Maar wat is opvoeding eigenlijk en wat heeft epigenetica daarmee te maken? Maar nog belangrijker voor de lezer: wat is epigenetica? Ik zal deze vragen stapsgewijs beantwoorden.

Wat is genetica: Voor ik het begrip epigenetica uitleg is het goed kort te vertellen wat genetisch onderzoek in essentie betekent. Ik vertel dit graag aan de hand van het werk dat we de laatste jaren zelf hebben verricht, waarbij ik aanteken dat ook collega’s op onze faculteit hun eigen genetisch onderzoeksproject hebben opgezet (Beauchamp et al., 2011).  

Ons onderzoek richtte zich, via hypothesevorming, op het onderzoeken of er een associatie bestaat tussen een ’kandidaatgen’ en een fenotype. Neuro-economen hebben bijvoorbeeld ontdekt  dat het ontwikkelen van verwachtingen rond belonende versus niet belonende gebeurtenissen in de omgeving, gepaard gaat met het functioneren van het dopaminesysteem (Schultz et al., 1997). Deze theorie projecteren we als hypothese op genetica. Zo hebben we onderzocht dat een variant van een gen dat mede van invloed is op de productie van dopaminereceptoren (het bekende DRD4 7R⁺), van invloed kan zijn op hoe mensen hun omgeving waarderen. Dat laatste is dan het fenotype dat bijvoorbeeld meer of minder oog heeft voor beloningskansen. Een andere hypothese is: omdat het oxytocinesysteem van invloed is op de manier waarop mensen relaties met elkaar aangaan, kan op een variant van een oxytocinereceptor-gen (het OXTR AA versus AG/GG variant) een associatie bestaan met de wijze waarop mensen relaties aangaan. Dat laatste is dan weer het fenotype en kan betekenen dat iemand meer of minder sociaal is (Donaldson en Young, 2008). We hebben in verschillende studies inderdaad deze associaties gevonden, maar dat betekent niet dat we ze altijd konden repliceren. Dat worden ook wel ‘valse positieven’ genoemd.

Lage repliceerbaarheid van genetische onderzoeken: De lage repliceerbaarheid is een zeer bekend fenomeen binnen de genetica: zo hebben metastudies aangetoond dat noch het net genoemde DRD4 gen noch het OXTR gen een significante associatie hebben met respectievelijk waardering van de omgeving of met sociaal gedrag (Pappa et al., 2014; Bakermans-Kranenburg en Van IJzendoorn, 2014). Overigens reageren de onderzoekers die de metastudies doen best hard op mensen die hun bevindingen rond het verband tussen een ‘kandidaatgen’ en een fenotype uit kleine testonderzoeken luid verkondigen. Zo lezen we de volgende uitspraak bij de onderzoeksgroep van professor Tiemeier van het Erasmus MC:  “In summary, this systematic review indicates that it is not yet possible to draw definitive conclusions about the functionality of DRD4 VNTRs polymorphisms. Despite the wealth of studies, we appear to remain in the discovery phase of behavioral research employing DRD4 VNTRs. A moratorium should be declared on the singling out of the 7-repeat – the “Magnificent Seven” – at least until the application of multidisciplinary principles shed light on the functionality of the different variants.” (Pappa et al., 2015, p. 184). Deze wetenschappers nemen geen blad voor de mond, maar ze houden zich wel aan de laatste richtlijnen van het KNAW, dat nu vooropstelt dat een degelijke wetenschap niet steeds ontdekkend moet te zijn maar ook en vooral gebaseerd dient te zijn op repliceerbaarheid (zie NOS-artikel in de bibliografie).

Er zijn vele redenen waarom het repliceren van genetische studies moeilijk is. Om te beginnen bestuderen genetici geen enkelvoudig gen, maar een base-paar van een gen, ook wel een SNP genoemd, en bij mensen kan de lengte van een gen variëren van een paar honderd base-paren tot een paar miljoen. Voorts beschikken mensen naar schatting over rond de 20.500 genen. Als je dan ook nog rekening houdt met het feit dat genen proteïnen aanmaken die enorme invloed hebben op de intracellulaire dynamieken in neuronen/cellen, dan is een bevinding van een associatie tussen een SNP en een fenotype wel erg ver gezocht. Daarbij spelen verschillende genen een rol voor eenzelfde fenotype, hetgeen ook wel polygenie wordt genoemd.

Ook speelt de sociale omgeving een belangrijke rol bij de associatie van een gen met een fenotype: als men het hormoon oxytocine nasaal toedient heeft dat een verbindend, maar ook een haatdragend effect, afhankelijk van of iemand zich in de in-groep of uit-groep bevindt (De Dreu, et al., 2010). Verder bestaan er ook interactie-effecten tussen genen op basis van de dopamine-peptide hypothese (Shamay-Tsoory en Abu-Akel, 2016). Zo hebben we aangetoond dat bij dragers van een DRD4-variant (de variant die geassocieerd wordt met weinig aandacht voor beloningen in de omgeving) en een OXTR-variant (in dit geval de AA variant die staat voor afstandelijkheid tegenover anderen) dit juist gepaard ging met een grotere aanleg om zich in te kunnen leven in hoe andere mensen denken. Daarnaast hebben onder meer Belsky en Pluess (2009) de “differential susceptibility hypothesis” ontwikkeld, waarbij wordt aangetoond dat, afhankelijk van de opvoeding door de ouders, dragers van een variant van een gen op langere termijn zowel voordelen als nadelen kunnen ervaren. Kort gezegd blijkt dat, doordat dragers van het DRD4 7R⁺ variant gevoelig zijn voor beloningen, ze met een ondersteunende omgeving tijdens de jeugd later gelukkiger worden, maar met een hardere en minder ondersteunende sociale omgeving later minder gelukkig zijn.

Wat is epigenetica: Dit brengt ons bij de rol van epigenetica. Het genetisch denken dat we net hebben geschetst gaat steeds uit van het genetica dogma: de gedachte is dat er een genetische code bestaat, het DNA dus (dat bestaat uit base-paren die gekoppeld zijn aan een fosfaat-deoxyribose ruggengraat), dat wordt aangezet door activering via transcriptiefactoren van de promotor van dat gen, waarna het gen kan worden gelezen (RNA), zodat het vertaald kan worden en omgezet kan worden in aminozuren. Daaruit worden proteïnen gemaakt die dan van invloed zijn op de wijze waarop cellen/neuronen functioneren binnen organen zoals de lever of de hersenen. De bekende DNA-keten staat hieronder afgebeeld. 

Nu blijkt dat dit maar de halve waarheid is: het DNA is een zeer lange keten van base-paren in de nucleus van elke cel, maar die zit wel gewikkeld op chromosomen. In die chromosomen zitten ook histonen waar het DNA rond gewikkeld is, wat een nucleosoom vormt. Dit zorgt ervoor dat het DNA, waarvan we net vermeld hebben dat het erg lang is en opgerold wordt in de nucleosoom, dus weinig plaats inneemt. Het probleem is nu dat als het erg stevig opgerold is, het voor transcriptie factoren moeilijk is om de net vermelde gen-transcriptie aan te zetten. Dus zijn er enzymatische werkingen nodig om de wikkeling van DNA rondom de histonen wat losser te maken zodat transcriptiefactoren aan het DNA kunnen komen (zie onderstaande figuur). 

Daar komt nog bij dat de promotors van een gen ook nog een methylering hebben, die zorgt ervoor dat de transcriptiefactoren de promotor moeilijk kunnen bereiken (dit aanzetten van de promotor is nodig voor het aanzetten van de gentranscriptie aanzet zodat er proteïnes geproduceerd worden voor het functioneren van de cellen). Vooral sociologen zijn erg geïnteresseerd in methylering (Landecker en Panofsky, 2013), maar ook biologen, vooral degenen die werken omtrent sociaal gedrag (Meaney, 2001). Het is vooral op basis van dit laatste werk dat de econoom Heckman (2007) zijn ideeën heeft gebaseerd. 

Epigenetica en opvoeding: Enige jaren geleden hebben mensen uit de groep van Meaney (Meaney, 2001) onderzoek gedaan naar de invloed van de zorg van moedermuizen op hun net geboren babymuizen. Experimenteel nagaan wat de invloed van opvoeding is bij mensen, is onethisch, vandaar dat er muizen gebruikt worden, oftewel dierproeven. De muizen werden hierbij opgevoed door een stabiele moeder of een neurotische moeder. Als zoogdieren, dus ook muizen, stress ervaren maken ze cortisol aandoor de activatie van het stresssysteem, oftewel de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as  (HPA). Vandaar dat de babymuizen op zoek gaan naar warmte bij de moedermuis. Daardoor krijgen ze rust en stopt het stresssysteem. Het stopzetten van het stresssysteem kan alleen plaatsvinden als de muis in de hippocampus goed functionerende receptoren heeft voor cortisol (zie figuur hier onder). 

Van belang is gebleken dat bij muizen die goed werden opgevoed door een ´goede muizenmoeder´ de glucocorticoïdreceptor (het Nr3C1) goed functioneerde omdat de methylering op de promotor was verwijderd. Bij de muizen die slecht waren opgevoed bleek de methylering echter te blijven zitten waardoor het gen niet kon worden gelezen en vertaald om receptoren aan te maken. Deze ontdekking heeft naar nieuw onderzoek geleid over hoe opvoeding invloed heeft op epigenetische mechanismen, bij zowel dieren als mensen.

Epigenetische ontdekking bij mensen: Op basis van dit onderzoek bij muizen hebben we gekeken naar hechtingsstijlen en vooral gekeken of hechtingsstijlen verband houden met de methylering van de glucocorticoïdreceptor die nodig is om in de hippocampus de activatie van de HPA-as te blokkeren – oftewel om de stressreactie te stoppen.

Hechtingsstijlen ontstaan door de opvoeding van ouders tijdens de kinderjaren. Men maakt hoofdzakelijk onderscheid tussen drie stijlen: veilig, vermijdend en angstig gehecht. Veilig gehecht betekent dat mensen zijn opgevoed in een warm nest, waarin ze bij de ouders bescherming vonden als ze stress ervoeren. Vermijdend gehecht ontstaat als ouders weinig steun gaven en letterlijk koud reageerden op de stress van hun kinderen. Daardoor hebben ze niet geleerd om steun te zoeken in tijden van nood. Angstig gehecht ontstaat als ouders inconsistent zijn, wat er op neerkomt dat ze soms warm zijn, maar dan weer koud en dit veroorzaakt angstige onzekerheid bij mensen of anderen hun wel geborgenheid kunnen geven. Nodeloos te zeggen dat dit grote invloed heeft op hoe mensen op latere leeftijd omgaan met anderen, vandaar dat Heckman over critical periods spreekt. 

We onderzochten of bij angstige of vermijdend gehechte mensen er methyl-ringen zouden hangen aan de promotor van de glucocorticoïdreceptoren (Ein-Dor et al., 2018). Tot onze verbazing was dat zo, maar alleen bij de vermijdend gehechte mensen. Deze hechtingsstijlen worden beschouwd als niet snel veranderbaar, aangezien ze ontstaan tijdens critical moments. En dus hebben we een eerste stap gezet naar wat Heckman ‘de rol van de opvoeding en de rol die epigenetica hierbij speelt’ noemt. We begrijpen nu ook dat als genen epigenetische markeringen hebben het begrijpelijk is waarom genetica zo weinig voorspellend kan zijn en waarom zoveel geneticastudies niet repliceerbaar zijn. Als de gentranscriptie niet functioneert door epigenetische markeringen kan men ook niet de nodige proteïnes aanmaken om cellen goed te laten functioneren en dat heeft dan weer gevolgen voor de fenotypes oftewel het gedrag.

Economisch gezien is dat belangrijk en ik geef hier slechts een voorbeeld: Vermijdend gehechte mensen hebben vaak last van stress en ze zijn ook niet gehecht aan mensen en misschien ook niet aan ideeën. Ze staan dus open voor veranderingen, want ze hebben geen binding met groepen die de ideeën dragen of verdedigen. Als we nu weten dat daar epigenetische mechanismen voor zijn kunnen we moleculair redeneren waarom vermijdend gehechte mensen zich systematisch gedragen.

Op dit moment vragen we een beurs aan om deze initiële vondsten nader te analyseren. Want als we de epigenetische mechanismen van hechtingsstijlen begrijpen, kunnen we misschien de hechtingsstijlen van mensen ook veranderen, als dat wenselijk mocht zijn. 

Bibliografie
Bakermans-Kranenburg, M. J., & Van IJzendoorn, M. H. (2014). A sociability gene? Meta-analysis of oxytocin receptor genotype effects in humans. Psychiatric genetics, 24(2), 45-51.

Beauchamp, Jonathan P., David Cesarini, Magnus Johannesson, Matthijs JHM van der Loos, Philipp D. Koellinger, Patrick JF Groenen, James H. Fowler, Niels J. Rosenquist, Roy A. Thurik, and Nicholas A. Christakis. "Molecular genetics and economics." The Journal of Economic Perspectives 25, no. 4 (2011): 57-82.

Belsky, J., & Pluess, M. (2009). Beyond Diathesis-Stress: Differential Susceptibility to Environmental Influences. Psychological Bulletin, 135(6), 885-908.
 
De Dreu, C. K., Greer, L. L., Handgraaf, M. J., Shalvi, S., Van Kleef, G. A., Baas, M., ... & Feith, S. W. (2010). The neuropeptide oxytocin regulates parochial altruism in intergroup conflict among humans. Science, 328(5984), 1408-1411.
 
Donaldson, Z. R., & Young, L. J. (2008). Oxytocin, vasopressin, and the neurogenetics of sociality. Science, 322(5903), 900-904.
Ein-Dor, T., W. JMI Verbeke, M. Mokry, & P. Vrticka (2018). "Epigenetic Modification of the Oxytocin and Glucocorticoid Receptor Genes is linked to Attachment Avoidance in young Adults." (2018).
 
Heckman, J. J. (2007). The economics, technology, and neuroscience of human capability formation. Proceedings of the national Academy of Sciences, 104(33), 13250-13255.
 
Landecker, H., & Panofsky, A. (2013). From social structure to gene regulation, and back: A critical introduction to environmental epigenetics for sociology. Annual Review of Sociology, 39, 333-357.
 
Meaney, M. J. (2001). Maternal care, gene expression, and the transmission of individual differences in stress reactivity across generations. Annual review of neuroscience, 24(1), 1161-1192.

Pappa, I., Mileva-Seitz, V. R., Bakermans-Kranenburg, M. J., Tiemeier, H., & van Ijzendoorn, M. H. (2015). The magnificent seven: A quantitative review of dopamine receptor d4 and its association with child behavior. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 57, 175-186.

Schultz, W., Dayan, P., & Montague, P. R. (1997). A neural substrate of prediction and reward. Science, 275(5306), 1593-1599.
 
Shamay-Tsoory, S. G., & Abu-Akel, A. (2016). The social salience hypothesis of oxytocin. Biological psychiatry, 79(3), 194-202.
 
https://nos.nl/artikel/2212001-stop-meer-geld-en-aandacht-in-de-herhaling-van-wetenschappelijk-onderzoek.html